Abstraktne

patoloogilised armid{0}}kaasavadhüpertroofilised armid (HS)jakeloidid-esindavad ebanormaalseid haavaparanemisreaktsioone, mida iseloomustab liigne fibroblastide proliferatsioon ja kollageeni ladestumine. Tavapärastel ravimeetoditel (füüsiline, farmakoloogiline, kirurgiline) on kõigil olulisi piiranguid. Intralesionaalne süstimine hüpodermiliste nõelte kaudu, kuigi tavaline, kannatab selle allvalu, patsiendi halb ravisoostumus, ebaühtlane ravimite jaotus ja kudede trauma. Mikronõelad (MN) on esile kerkinud transformatiivinatransdermaalne ravimi manustamissüsteem (TDDS)mis ületab sarvkihi barjääri, võimaldadesvalutu, ühtlane, kõrge{0}}biosaadavusravimite ladestumine minimaalse invasiivsusega. See artikkel annab põhjaliku ülevaate MN-i klassifikatsioonist, nende laienevast rollist patoloogiliste armide ravis-, hõlmates ravimite manustamist, geeniteraapiat, fotodünaamilist ravi (PDT) ja kombineeritud strateegiaid-ja nende esilekerkivat potentsiaalivarajane armide ennetamine.

1. Sissejuhatus: patoloogilise armi väljakutse

Patoloogilised armid tekivad siis, kui haavade paranemise kaskaad kaldub liigse fibroosi poole. Kuigi mõõdukas armistumine on normaalne reparatiivne reaktsioon, muudab hälbiv signaalimine selle HS-i või keloidseteks seisunditeks, mis põhjustavadfunktsionaalne kahjustus, kehavigastus, valu ja sügelus. Praegused raviviisid hõlmavad füsioteraapiat, farmakoteraapiat, bioloogilisi ravimeid ja kirurgiat, kuid igaüks neist on piiratud efektiivsuse ülemmäärade või kõrvalmõjudega.

Selle jaoks eelistatakse farmakoteraapiatkuluefektiivsus ja mugavus, kuid läbitungimatu sarvkiht piirab tõsiselt ravimi paikset biosaadavust. Intralesionaalne süstimine möödub sellest barjäärist, kuid toob sissenõelafoobia, süstimisvalu, muutuv ravimite levik ja koekahjustus. MN-id kõrvaldavad kõik need puudused: nad loovad ühtsed mikrokanalidminimaalne notsitseptori seotus, lubage{0}}isehaldus ja saavutageparem ravimite kasutamine​ ilma esmase{0}}ainevahetuseta või seedetrakti lagunemiseta.

2. Mikronõelte klassifikatsioon

Ravimite kohaletoimetamise mehhanismide põhjal jagunevad MN-id viide põhitüüpi:

3. Mikronõelad patoloogilises armisRavi

3.1 Narkootikumide-vaba (mehaaniline) MN-teraapia

Tähelepanuväärne on, et MN-id võivad pingutadaterapeutiline toime ilma kasuliku koormuseta-puhtalt nahakoe kontrollitud mehaanilise moduleerimise kaudu.

Yeo jt.​ töötas välja ravimivaba -tahke MN-massiivi, mis on valmistatudvedelkristallpolümeer (LCP). Testitud küüliku kõrva HS mudelil, see saavutasNaha paksenemise pärssimine 83,3%..

Tan et al.Kontrollitud uuringus tõestati, et -ravimivabade tahkete MN-ide kasutamine jätkus oluliseltvähenenud keloidide mahtja leevendatud seotudvalu ja sügelus.

Zhang et al.projekteeritud asiidfibroiini tahke MNja tuvastas selle aluseks oleva mehhanismi: mehhaanilise tundliku geeni allareguleerimineANKRD1, mis näitab fibroblastide kontraktiilsuse ja mehaanilise pinge vähenemist. MN surus veelgi allaintegrin-FAK signalisatsioonitelg, allareguleerimineTGF- 1, -SMA, kollageen I ja fibronektiin-mille tulemuseks on armide värvuse, paksuse ja kõvaduse mõõdetav paranemine.

Võrdlev uuring üle7 materjali(PMMA, PU, ​​PC, PLGA jne) näitasid küülikukõrvades, et kõik MN-rühmad vähendasid oluliselt armi paksust. PMMA MN-id inhibeerisid kollageeni ladestumist, -SMA, Ki-67 ja TGF- 1 mRNA-d; PU pärssis kollageeni, -SMA-d ja Ki-67; PC-sihitud kollageen, Ki-67 ja TGF- 1; PLGA vähendas kollageeni, -SMA-d ja TGF-i, mis näitab sedamaterjali valik häälestab otseselt antifibrootilist efektiivsust.

3.2 MN-Assisteeritud farmakoteraapia

Kortikosteroidid

Triamtsinoloonatsetoniid (TAC)-Laetud DMN-id vähendasid tõhusalt armide mahtu ja vähendasid TGF-i- 1 ja kollageen I.

Decker et al.​ ravis 5 HS-iga põletushaigetbetametasooni{0}}laaditud DMN-id; kõik näitasid olulist vähenemistPOSAS (patsiendi ja vaatleja armide hindamise skaala)hinded koosnull teatatud valu.

Chen et al.tarnitudühend beetametasoon​ hüdrogeeli MN-ide kaudu küülikumudelis, saavutades armide mahu vähenemise, kollageeni I/III ja TGF- 1 pärssimise, suurepärase biosobivuse ja kontrollitud vabanemise.

Kombinatsioon: kortikosteroidid + verapamiil

Zhang et al.​ kaasa-laaditudTAC + verapamiil(kaltsiumikanali blokaator, mis inhibeerib põletikku ja kollageeni sünteesi) DMN-ideks. Kombinatsioon edestas kumbagi ravimit eraldi armi paksuse ja TGF- 1 ekspressiooni vähendamisel.

Kortikosteroidid + botuliintoksiin A + HA

Kliiniline uuring näitas, et -intralesionaalne steroidide süstimine, MN-vahendatudBoNT-A + hüaluroonhape​pakkus sünergistlikku antifibrootilist toimet, leevendades samal ajal steroidide{0}}indutseeritud kõrvaltoimeid ja vähendades keloidide kordumist.

5-fluorouratsiil (5-FU)

Park jt.kasutas kohaletoimetamiseks CMN-e5-FU-ga laetud nanoosakesed​keloidideks,{0}}demonstreerides valutut ise-manustamist ja keloidfibroblastide tõhusat inhibeerimist.

A ROS/MMP{0}}tundlik MNsaavutas püsiva 5-FU vabanemise, pärssis fibroblastide proliferatsiooni, vähendas kollageeni ladestumist jamuutis patoloogilise armi mikrokeskkonnaROS-i eemaldamise ja MMP-de kahanemise teel.

Yang et al.kujundatud akahekihiline MNkooskahefaasiline vabastamine: kiire TAC vabanemine (1. faas) + 5-FU püsiv vabanemine (2. faas). See kahe ravimi süsteem maksimeerib sünergiat, vähendades oluliselt fibroblastide aktiivsust, kollageeni ladestumist, armi mahtu, TGF{6}} ja kollageen I.

Bleomütsiin

Xie et al.​ töötati välja bleomütsiiniga -laetud DMN-id, mis kutsusid esile fibroblastide apoptoosi ja supresseerisid TGF-i- 1. Nahabarjääri taastumine toimus3 tundi, mis kinnitab minimaalset invasiivsust.

Tranilast

Chien et al.laaditudtranilast​ (antifibrootilise TGF{0}} inhibeerimisega allergiavastane ravim) küüliku kõrva HS-i MN-ideks. Tulemused: vähenenud armide maht ja alareguleeritud TGF- 1, kollageen I ja -SMA-, mis ületab tranilasti halva lahustuvuse ja suukaudse toksilisuse.

Losartaan

Huang et al.kapseldatudlosartaan​ (suukaudne kasutamine, mida piirab hüpotensiooni risk) DMN-ides, saavutades küülikumudelites fibroblastide proliferatsiooni/migratsiooni ning TGF{0}}, IL-6 ja kollageeni I allareguleerimise tõhusa pärssimise.

Traditsiooniline hiina meditsiin (TCM)

Shikonin-DMN-id (Ning et al.): allasurutud HS-i fibroblastide elujõulisus ja armiga seotud valgu ekspressioon.

Protokatehualdehüüd-DMN-id (Hao et al.): indutseerisid fibroblastide apoptoosi, vähendasid kollageeni ja inhibeerisid angiogeneesi.

Gallushape + kvertsetiinKahefaasilised DMN-id (Chen et al.): varajase GA vabanemise aeglustunud proliferatsioon; QU hiline väljalase hävitas ROS-i. Koos vähendasid nad armidega seotud-geene ja pärssisid keloidide moodustumist.

3.3 MN-Vahendatud geeniteraapia

Geeniteraapia korrigeerib ebanormaalset geeniekspressiooni, kuid tarnetõkked püsivad. MN-id pakuvad ideaalset transdermaalset kanalit.

Meng et al.laaditudmiRNA{0}}modifitseeritud funktsionaliseeritud eksosoomidDMN-idesse. Süsteem vähendas HS paksust, parandas fibroblastide jaotumist ja kollageeni joondamist ning reguleeris allaTGF- 2, -SMA ja p-Smad2/3.

Wang et al.manustatudTGF- RⅠ siRNAseesüleskonversiooni nanoosakesed (UCNP-d)MN-ide sees. Lähi-infrapuna ergastamisel vabanes siRNA pärisnahasse, vaigistades sihtmärk-mRNA-d ning pärssides fibroblastide hüperproliferatsiooni ja kollageeni ületootmist.

3.4 MN-Assisted Photodynamic Therapy (PDT)

PDT efektiivsust piirab fotosensibilisaatori halb läbitungimine jakaitsev autofagia.

Huang et al.kombineeritud ahüaluronidaasi{0}}laetud MN(5-ALA läbitungimise suurendamine) koos ametformiin-laaditud MN(autofagia pärssimine). Sünergia võimendas PDT tsütotoksilisust, vähendas armide mahtu ja vähendas kollageeni I ja TGF-i- 1.

Chen et al.kapseldatud afotokatalüütiline fotosensibilisaator + klorokviin​ (autofagia inhibiitor) kõrge -tugevate MN-ide korral. Otsene sügavale{2}}koe kohaletoimetamine suurendas ROS-i teket ja antifibrootilist toimet, mis on kinnitatud küüliku HS-mudelites.

3,5 MN kombineerituna muude modaalsustega

Ferroptoos-MN-i esilekutsumine(Zhao et al.): käivituvad ZIF-8 MN-idesse kapseldatud hõbedased nanoklastrid ja trigonelliinferroptoos-vahendatud sünergistlik HS-teraapia küülikumudelitel.

MN + sonoforees​ (Yang et al.): ultraheli{1}}tugevdatud MN-i kohaletoimetamine parandas oluliselt ravimi läbitungimissügavust keloidkoes.

MN + elektroporatsioon​ (Krina jt): edukalt raviti ühte keloidset patsienti, -suurendades oluliselt TAC-i läbitungimist, vähendades samal ajal valu.

4. Mikronõelad patoloogilises armisEnnetamine

Varajane avastamine ja ennetav sekkumine on armide haldamise lõppeesmärgid. MN-id võimaldavad mõlemat.

4.1 Varajane tuvastamine MN-tarnitud sondide kaudu

Miao jt.arenenud alähi-infrapuna fluorestseeruv molekulaarsondpoolt aktiveeritudFAP-(üleekspresseeritud keloidsetes fibroblastides). MN-abisaatmine on lubatudkeloidi fibroblastide täpne tuvastamine enne kahjustuse täielikku väljakujunemist.

Zheng et al.kujundatud anukleiinhappe{0}}põhine molekulaarne sondtarnitakse biolagunevate MN-ide kaudu jälgimiseks ja reguleerimiseksCTGF mRNAnaha fibroblastides. Vabanenud siRNA pärssis TGF- RⅠ → vähendas CTGF-i → takistas liigset kollageeni ladestumist.

4.2 Profülaktiline geenide vaigistamine

Chun et al.lõi atüramiin-modifitseeritud želatiin/SPARC siRNA nanokomposiit MN. SPARC põhjustab fibroosi kollageeni ületootmise kaudu. See MN summutas SPARC hiire haavamudelites,kollageeni ladestumise vähendamine paranemise ajal ilma immuunvastuseid käivitamata-vältib tõhusalt patoloogiliste armide teket.

5. Kokkuvõte ja tulevikuperspektiivid

Microneedle{0}}põhised kohaletoimetamissüsteemidvalutu, minimaalselt invasiivne, tõhus, ohutu ja patsiendi{0}}sõbraliklahendused patoloogiliste armide raviks. Olemasolevad uuringud-, mis hõlmavad mehaanilist modulatsiooni, mono-/kombineeritud farmakoteraapiat, geeniteraapiat, PDT-d ja ferroptoosi esilekutsumist-on tuvastanud MN-id kuimitmekülgne, mitme mehhanismiga{0}}platvorm.

Peamised väljakutsed jäävad siiski alles:

Täiustaminemehaaniline tugevusilma biosobivust kahjustamata

Paranemineravimite laadimisvõimejapreparaadi stabiilsus

Saavutamineruumiliselt täpne vabastamise juhtimine

Tootmise suurendamine allGMP{0}}ühilduvtingimused

Dirigeerimineranged kliinilised uuringud​, et ületada vahe pingi-ja-voodilaua vahel

Naguuudsed biomaterjalid, 3D-printimine ja tehisintellektist juhitud disainlähenevad, on MN-id valmis toomarevolutsiooniline muutus​ nii patoloogiliste armide ravile kui ka ennetamisele,{0}}mis juhatab sisse tõeliselt täpse fibrootiliste häirete ravi ajastu.